070119_Uniklinik_Koeln
© Uniklinik Köln
DNA-Reparatur
Möglicher neuer Ansatzpunkt für zielgerichtete Tumortherapie
Die Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt, Klinik I für Innere Medizin, hat ein Protein identifiziert, das den Reparaturweg von DNA-Schäden maßgeblich beeinflusst und einen neuen Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Tumortherapie ermöglicht. {…}
Tagtäglich wird unsere DNA sowohl durch äußere als auch innere Faktoren beschädigt. Bei der Entscheidung, wie Brüche in der DNA behoben werden sollen, müssen Zellen zwischen zwei unterschiedlichen Reparaturwegen wählen. Der eine Reparaturweg ist für die Zelle zwar mühelos aber störanfällig, der andere aufwändig und nicht immer möglich. Das Urteil ist wichtig, denn eine falsche Entscheidung könnte weitere DNA-Schäden verursachen und zur Entstehung von Krebs führen.
Wissenschaftler der Uniklinik Köln fanden nun heraus, dass das Protein UBQLN4 die Entscheidung über das Einschlagen beider Reparaturwege maßgeblich steuert. Der Verlust dieses Proteins begünstigt die fehlerfreie Reparatur, das übermäßige Vorhandensein unterdrückt diese. Die Abhängigkeit einer intakten, fehlerfreien Reparatur wird bereits heute in der Behandlung von Tumoren klinisch eingesetzt. Mutationen in Genen der fehlerfreien Reparatur (z.B. BRCA1 oder BRCA2), die häufig in Ovar- und Mamma-Karzinomen auftreten, führen zu einem sehr guten Ansprechen auf PARP1-Inhibitoren. {…}
Das internationale Forscherteam bestehend aus Wissenschaftlern der Länder Spanien, Israel, USA und Deutschland wurde durch die Identifikation mehrerer, von Geburt an erkrankter Kinder auf das Protein UBQLN4 aufmerksam.
„Die Genanalyse ergab, dass bei diesen Kindern eine einzelne Mutation für das Vorliegen ihrer Erkrankung verantwortlich ist. Diese Mutation im UBQLN4-Gen führte zum kompletten Verlust des Proteins“, sagt Prof. Reinhardt, Leiter dieser Studie. {…} Um den genauen Mechanismus von UBQLN4 in der Reparatur von DNA-Schäden zu verstehen, verursachte sein Team absichtlich DNA-Schäden in isolierten Zellen der Patienten, als auch in genetisch veränderten Zellen und verfolgte die Reparatur der DNA-Schäden im Detail. {…}
Das Forscherteam konnte zeigen, dass UBQLN4 an MRE11 bindet und zu seinem Abbau führt. Fehlt UBQLN4 jedoch in der Zelle, kommt es zu einer übermäßigen MRE11 Aktivierung und zu einer übermäßigen Auslösung der fehlerfreien Reparatur. Die fehlerfreie Reparatur kann allerdings nicht in diesem Ausmaß in jeder Zelle korrekt ausgeführt werden. Die DNA-Schäden bleiben unrepariert und die Zelle geht schließlich in den Zelltod über. {…}